ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ (REVIEW)                                                           Βιβλιογραφική αναφορά (Citation)

IDEA Medical Newsletter 2009:3,1. Available at http://www.idea-lab.gr/newslet20090301.htm

 

EIKONA 1. Σχηματική απεικόνιση των παθοφυσιολογικών διαταραχών που οδηγούν σε φλεγμονή και αναδιαμόρφωση (remodelling) των αεραγωγών μετά χρόνια έκθεση σε αλλεργιογόνα.  Τα αλλεργιογόνα παραλαμβάνονται και υφίστανται επεξεργασία από τα δενδριτικά κύτταρα και τα αλλεργιογόνα πεπτίδια παρουσιάζονται μέσω του MHC τάξης ΙΙ κυρίως στα Th2 και δευτερευόντως στα Th1 και Th17 λεμφοκύτταρα.  Έτσι προκαλείται έκκριση των αντίστοιχων Th2, Th1 και Th17 κυτταροκινών.  Η παράλληλη ενεργοποίηση των σιτευτικών κυττάρων (mast cells) από την IgE και η μετανάστευση δραστικών (activated) ηωσινοφίλων από το αίμα στο βλεννογόνο των αεραγωγών οδηγεί σε έκκριση κυτταροτοξικών παραπροϊόντων, λευκοτριενίων και προσταγλανδινών που καταστρέφουν το επιθήλιο των βρόγχων.  Η ελαττωματική κυτταρική αναγέννηση, που είναι χαρακτηριστική του άσθματος, οδηγεί σε έκκριση EGF και TGF-β και ενεργοποίηση των υποεπιθηλιακών μυο-ινοβλαστών.  Τελικά η συνδυασμένη δράση όλων αυτών των φλεγμονωδών παραγόντων οδηγεί σε αναδιαμόρφωση του τοιχώματος των αεραγωγών που χαρακτηρίζεται από πάχυνση της βασικής μεμβράνης, ατροφία των επιθηλιακών κυττάρων, αυξημένη έκκριση βλέννης, υπερπλασία των λείων μυϊκών ινών και των μυοϊνοβλαστών και σχηματισμό νέων αιμοφόρων αγγείων στην πάσχουσα περιοχή.

 

Άσθμα, αλλεργία και φλεγμονή

Αντώνης Παπακωνσταντίνου

 

Το βρογχικό άσθμα (ή απλώς άσθμα) είναι μια παθολογική κατάσταση που χαρακτηρίζεται από την τριάδα: βρογχική υπεραντιδραστικότητα, αναστρέψιμη απόφραξη και φλεγμονή των αεραγωγών.

Σύμφωνα με την κλασσική ταξινόμηση το άσθμα διαιρείται αιτιολογικά σε εξωγενές (αλλεργικό) και ενδογενές (μη αλλεργικό).  Όσον αφορά στις κλινικές εκδηλώσεις διακρίνουμε την πρώιμη φάση της έναρξης των παροξυσμών και τη χρόνια φάση που οδηγεί τελικά σε αναδιαμόρφωση (remodelling) των αεραγωγών.  Η χρόνια φάση ενδέχεται να εμφανιστεί στο αλλεργικό άσθμα ως συνέπεια επανειλημμένης έκθεσης στο υπεύθυνο αλλεργιογόνο.

Στο πρώιμο άσθμα ενεργοποιούνται τα δενδριτικά κύτταρα του αναπνευστικού βλεννογόνου τα οποία παρουσιάζουν το αντιγόνο (στην περίπτωση του εξωγενούς άσθματος το αλλεργιογόνο πεπτίδιο) στα CD4+ λεμφοκύτταρα, δηλ. στα Τ βοηθητικά ή Th κύτταρα [βλ. τη σχηματική απεικόνιση στην εικόνα του τίτλου].  Στην πρώιμη αυτή φάση εμπλέκεται κυρίως ο Th2 κυτταρικός υποπληθυσμός των CD4+ λεμφοκυττάρων, που εκκρίνουν κυτταροκίνες, τις ιντερλευκίνες IL-4, IL-5, IL-9 και IL-13 και τον αυξητικό παράγοντα κοκκιοκυττάρων – μακροφάγων (GM-CSF).  Στην ίδια φάση η κυκλοφορούσα ειδική IgE συνδέεται με τους υποδοχείς που υπάρχουν στην επιφάνεια των βασεοφίλων κυττάρων των ιστών (σιτευτικά κύτταρα ή mast cells).  Οι εκκρινόμενες κυτταροκίνες (IL-3 και IL-4) αυξάνουν την τοπική συνάθροιση βασεοφίλων του αίματος.  Οι ίδιες κυτταροκίνες και ιδιαίτερα ο GM-CSF επιδρούν στα ηωσινόφιλα, τα οποία ως δραστικά (activated) συγκεντρώνονται σε μεγάλους αριθμούς στο βρογχικό βλεννογόνο.  Τα ενεργοποιημένα βασεόφιλα-σιτευτικά-ηωσινόφιλα εκκρίνουν διάφορες μεσολαβητικές ουσίες που επιδρούν βλαπτικά στο επιθήλιο των αεραγωγών μεταξύ των οποίων σημαντικό ρόλο έχουν τα λευκοτριένια (LTC4, LTD4 και LTE4) και οι προσταγλανδίνες (PGD2).

Αυτή η Th2 φλεγμονή που περιγράφηκε στην προηγούμενη παράγραφο είναι τυπική του άσθματος και μπορεί να ερμηνεύσει τα περισσότερα χαρακτηριστικά του, όχι όμως όλα.  Νεώτερα ευρήματα δείχνουν πως τα Th1 λεμφοκύτταρα, που εκκρίνουν ιντερφερόνη-γ (IFN-γ) συμβάλλουν αποφασιστικά στην εμφάνιση της χρόνιας φλεγμονής με προκαλώντας βλάβη στα επιθηλιακά κύτταρα και υπερπλασία των λείων μυϊκών ινών.  Πολύ πρόσφατα βρέθηκε μια καινούργια υποκατηγορία Τ λεμφοκυττάρων, τα λεγόμενα Th17, που εκκρίνουν IL-17A και IL-17F.  Τα Th17 μαζί με τα Th1 ευθύνονται για τους παροξυσμούς φλεγμονής των αεραγωγών με ενεργοποίηση των ουδετεροφίλων στο άσθμα και σε άλλες συναφείς καταστάσεις [εικόνα παρακάτω]

ΕΙΚΟΝΑ 2.  Σχηματική παράσταση των καταστάσεων που οδηγούν σε φλεγμονή των αεραγωγών με επικράτηση βρογχοσπάσμου ή αναδιαμόρφωσης.

Όλες οι περιγραφείσες φλεγμονώδεις διεργασίες μπορούν να ανασταλούν υπό την επίδραση των Τ ρυθμιστικών ή Τ κατασταλτικών λεμφοκυττάρων (T regulatory ή T suppressor cells).  Τα κύτταρα αυτά εμποδίζουν την εμφάνιση της φλεγμονής είτε με άμεση κυτταρική επαφή είτε με έκκριση της αντιφλεγμονώδους κυτταροκίνης IL-10.

Η επαναλαμβανόμενη έκκριση φλεγμονωδών κυτταροκινών οδηγεί σε βλάβη του επιθηλίου των αεραγωγών η οποία μερικώς μόνο αποκαθίσταται με κυτταρική αναγέννηση.  Τα έχοντα υποστεί βλάβη επιθηλιακά κύτταρα εκκρίνουν διάφορες ουσίες και μεταξύ αυτών EGF.  Η συνδυασμένη επίδραση του EGF (από το βρογχικό επιθήλιο), της IFN-γ (από τα Th1) και της IL-13 (από τα Th2) ξεκινούν τη διεργασία της μόνιμης αναδιαμόρφωσης των αεραγωγών (airway remodelling), που χαρακτηρίζεται από ατροφία του επιθηλίου, αύξηση της έκκρισης των βλεννογόνων αδένων, αυξημένη εναπόθεση θεμέλιας ουσίας, πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών ινών και των μυοϊνοβλαστών και νεοσχηματισμό αγγείων στην πάσχουσα περιοχή.

Από αυτή τη σύντομη περιγραφή των μηχανισμών του άσθματος γίνεται κατανοητό γιατί η ειδική ανοσοθεραπεία (SIT) είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική κατά την πρώιμη φάση του εξωγενούς άσθματος όταν επικρατεί η Th2  φλεγμονή.  Αργότερα κατά την εξέλιξη της νόσου όταν έχει ήδη επέλθει αναδιαμόρφωση των αεραγωγών η ευνοϊκή επίδραση της SIT ελαττώνεται ή εξαφανίζεται.  Ένας σχετικά εύκολος τρόπος για τη διαπίστωση του σταδίου εξέλιξης της νόσου είναι η ανίχνευση των GM-CSF θετικών ηωσινοφίλων (δραστικά ηωσινόφιλα) του περιφερικού αίματος, τα οποία σημαντικά αυξάνονται κατά τη διάρκεια της Th2 φλεγμονώδους εξεργασίας.

Θεραπευτικά στη φάση εγκατεστημένης αναδιαμόρφωσης των αεραγωγών μπορούν να χορηγηθούν τα συμβατικά εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή ή αντικυτταροκίνες όπως είναι τα αντι-TNFα μονοκλωνικά αντισώματα.  Όμως όλες αυτές οι συμβατικές ή πειραματικές θεραπείες, σε αντίθεση με την ανοσοθεραπεία, δεν αναμένεται να οδηγήσουν σε μακροχρόνια ύφεση η οποία θα συνεχιστεί και μετά τη διακοπή της χορήγησης του φαρμάκου.

 

Βιβλιογραφία

Barczyk A, Pierzchla W, Sozanska E.  Interleukin-17 in sputum correlates with airway hyperresponsiveness to metacholine. Resp Med 2003, 97(6):726-733.

Renauld JC.  New insights into the role of cytokines in asthma. J Clin Pathol 2001, 54(8):577-589.

Spertini F, Reymond C, Leimgruber A.  Allergen-specific immunotherapy of allergy and asthma: current and future trends. Expert Rev Resp Med 2009, 3(1):37-51.

Truyen E, Coteur L, Dilissen E et al.  Evaluation of airway inflammation by quantitative Th1/Th2 cytokine mRNA measurement in sputum of asthma patients. Thorax 2006, 61(3):202-208.

Wardlaw AJ, Brightling CE, Green R et al.  New insights into the relationship between airway inflammation and asthma. Clinical Science 2002, 103:201-211.

 

Επιστροφή στην πρώτη σελίδα του IDEA Medical Newsletter

Προειδοποίηση

Το περιεχόμενο του IDEA MEDICAL NEWSLETTER είναι επιστημονικό και απευθύνεται σε γιατρούς και λοιπούς επαγγελματίες υγείας.  Σε καμιά περίπτωση δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί από πρόσωπα που δεν έχουν τα προσόντα νόμιμης άσκησης του ιατρικού επαγγέλματος για οποιαδήποτε θεραπευτική ή διαγνωστική εφαρμογή.